Meningeal cryptococcosis and SARS-CoV-2 infection in people living with HIV/AIDS

Introduction. Fungal infections in patients with COVID-19 was one of the most debated topics during the pandemic. Objectives. To analyze the clinical characteristics and evolution of people living with HIV/ AIDS and coinfection with cryptococcus and COVID-19 (group A) or without it (group B). Materials and methods. This is an analytical and retrospective study. We reviewed medical records of patients with meningeal cryptococcosis between April 2020 and May 2021. Results. We studied 65 people living with HIV/AIDS and with cryptococcosis infection diagnosed from April 2020 to May 2021. Fifteen patients with HIV/AIDS suffered from cryptococcosis and COVID-19, and out of these, 14 presented meningitis (group A), while 28 suffered from meningeal cryptococcosis, but did not have COVID-19 (group B). Conclusions. No statistically significant differences were observed between the two groups (A and B) considering: intracranial hypertension, presence of Cryptococcus antigens in cerebrospinal fluid, sensorium deterioration or mortality. The detection of Cryptococcus antigens in serum by lateral flow assay was highly effective to rapidly diagnose cryptococcosis in patients with HIV/AIDS who also developed COVID-19. Patients of both groups consulted for cryptoccocosis sometime after, in comparison with the pre-pandemic cases related to this infection.

Introducción. Las infecciones fúngicas en pacientes con COVID-19 fue uno de los temas más debatidos durante la pandemia. Objetivo. Analizar las características clínicas y la evolución de personas con VIH/SIDA que presentaron la asociación de criptococosis meníngea y COVID-19 (grupo A), y compararlas con aquellas personas con VIH/SIDA que padecieron criptococosis meníngea, pero sin infección de COVID-19 (grupo B). Materiales y métodos. Se realizó un estudio analítico y retrospectivo en el que se revisaron las historias clínicas de pacientes que padecieron criptococosis meníngea entre abril de 2020 y mayo de 2021. Resultados. Se estudiaron 65 pacientes con HIV/SIDA y con criptococosis, diagnosticados entre abril de 2020 y mayo de 2021 (63 habían desarrollado sida y 2 eran negativos para VIH). De estos, 15 de los pacientes con sida padecían criptococosis y COVID-19, y 14 presentaban meningitis (grupo A), mientras que 28 pacientes padecieron criptococosis meníngea, pero no tuvieron COVID-19 (grupo B). Conclusiones. No se observaron diferencias estadísticamente significativas, entre los dos grupos, respecto a la hipertensión intracraneal, la presencia de antígenos de criptoccoco en líquido cefalorraquídeo, el deterioro del sensorio o la mortalidad. La detección de antígenos de Cryptococcus en suero por ensayo de flujo lateral fue efectiva para diagnosticar rápidamente criptococosis en personas con VIH/sida y con infección de COVID-19. Se observó que los pacientes de ambos grupos consultaron tarde por criptococosis en comparación con los casos prepandémicos de esta infección.

Desarrollo de implantes subcutáneos de liberación controlada de Carvedilol para la reducción sostenida de la presión arterial en modelos experimentales de hipertensión arterial / Development of Subcutaneous Implants of Controlled Release Formulations of Carvedilol for Sustained Blood Pressure Reduction in Experimental Models of Hypertension

RESUMEN Objetivo: El objetivo del presente estudio fue el desarrollo y la evaluación farmacocinética y farmacodinámica de la liberación in vivo de implantes subcutáneos de carvedilol capaces de aportar niveles tisulares estables en modelos experimentales de hipertensión arterial. La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus (SP) en los implantes PCL:SP 150:150 y 50:250 favorece un incremento de la liberación de carvedilol dado que aporta concentraciones plasmáticas en el rango de 100-200 ng/mL durante 2 semanas, lo que tiene como resultado una reducción sostenida de la presión arterial sistólica indirecta en animales SHR. Material y métodos: Se prepararon implantes subcutáneos de poli (epsilon-caprolactona) (PCL) con diferentes proporciones del polímero hidrofílico SoluPlus (300:0; 250:50; 150:150 y 50:250 mg) cargados con 100 mg de carvedilol. Se evaluó el perfil plasmático y el efecto sobre la presión arterial sistólica (PAS) luego del implante de cada formulación en el tejido subcutáneo de ratas espontáneamente hipertensas (REH) macho. Resultados: Las formulaciones PCL:SP 50:250 y 150:150 aportaron niveles en el rango de 100-200 ng/mL. Las formulaciones PCL:SP 250:50 y 300:0 aportaron concentraciones inferiores de carvedilol comprendidas en el rango de los 0-100 ng/mL durante el transcurso del tratamiento. Los animales espontáneamente hipertensos tratados con PCL:SP 50:250 y 150:150 experimentaron un descenso significativo de la presión arterial sistólica (PCL:SP 50:250: DPAS: -36,6 ± 2,0 mmHg; PCL:SP150:150: 35,7 ± 2,2 mmHg; p <0,05 vs. basal). Conclusiones: La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus en los implantes PCL:SP 150:150 y 50:250 favorece un incremento de la liberación de carvedilol, ya que aporta concentraciones plasmáticas del β-bloqueante que aseguran una reducción sostenida de la PAS indirecta en animales espontáneamente hipertensos.

ABSTRACT Objective: The aim of this study was the development and pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the in vivo release of subcutaneous implants of carvedilol capable of providing stable tissue levels in experimental models of hypertension. Methods: The subcutaneous implants were prepared with poly (epsilon-caprolactone) (PCL) and different proportions of the SoluPlus (SP) hydrophilic polymer (300:0; 250:50; 150:150 and 50:250 mg) loaded with 100 mg carvedilol. The plasma profile and the effect on systolic blood pressure (SBP) after subcutaneous implantation of each formulation was evaluated in male spontaneously hypertensive rats (SHR). Results: The PCL:SP 50:250 and 150:150 formulations provided levels ranging from 100 to 200 ng/mL and the PCL:SP 250:50 and 300:0 formulations provided lower concentrations of carvedilol ranging from 0 to 100 ng/mL during the treatment period. Spontaneously hypertensive animals treated with the PCL:SP 50:250 y 150:150 implants presented a significant decrease in SBP (PCL:SP 50:250: DPAS: -36.6 ± 2.0 mm Hg; PCL:SP150:150: -35.7 ± 2.2 mmHg; p <0.05 vs. baseline values) Conclusions: The incorporation of the SoluPlus hydrophilic polymer in PC:SP 150:150 and 50:250 implants increases the release of carvedilol, since it provides plasma concentrations ranging from 100 to 200 ng/ml, resulting in a sustained reduction of indirect SBP in SHR.

Comparación de la respuesta antihipertensiva aguda al telmisartán y al irbesartán en ratas espontáneamente hipertensas / Comparison of the Acute Antihypertensive Response to Telmisartán and Irbesartán in Spontaneously Hypertensive Rats

Introducción: El telmisartán y el irbesartán, dos de los principales antagonistas del receptor AT1 disponibles para el control de enfermedades cardiovasculares, difieren en sus propiedades farmacológicas, incluyendo el tiempo de disociación desde el receptor AT1 y la capacidad de activar otros receptores, con potencial impacto en su eficacia clínica relativa. Objetivo: Comparar la respuesta cardiovascular aguda de la administración de una dosis única de irbesartán o de telmisartán en ratas espontáneamente hipertensas. Material y métodos: Se utilizaron 24 ratas espontáneamente hipertensas macho de 250-275 g, a las que se les canuló la arteria carótida y la vena femoral para la medición directa de la presión arterial media (PAM) y la administración de irbesartán 3-6 mg/kg o de telmisartán 0,5-1 mg/kg. Se estimó el cambio en la PAM, la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la presión arterial a corto plazo y latido-a-latido. Resultados: Aunque ambos antagonistas redujeron la PAM, el telmisartán indujo una respuesta antihipertensiva más prolongada que el irbesartán, evidenciada por mayor reducción de la PAM luego de 180 minutos (-33,3% ± 4,1% vs. -16,3% ± 4%; p < 0,05). El telmisartán y el irbesartán atenuaron de manera prolongada la variabilidad de la presión arterial a corto plazo, sin diferencias entre ambos grupos experimentales. En el nivel de dosis más bajo, el telmisartán disminuyó en mayor medida la frecuencia cardíaca y la variabilidad latido-a-latido en los diferentes dominios de frecuencia en comparación con el irbesartán. Conclusiones: En ratas espontáneamente hipertensas, la administración de telmisartán induce un efecto antihipertensivo más prolongado y una respuesta bradicardizante mayor que el irbesartán. El análisis espectral de la variabilidad latido-a-latido sugiere que el telmisartán, en la dosis más baja, atenúa en mayor medida la actividad simpática vascular en comparación con el irbesartán.

Background: Telmisartan and irbesartan, two of the main AT1 receptor antagonists available for the control of cardiovascular diseases, differ in their pharmacological properties, including time of dissociation from the AT receptor and the ability to activate other receptors, with potential impact on their relative clinical efficacy Objectives: The aim of this study was to compare the acute cardiovascular response to single dose administration of irbesartan or telmisartan in spontaneously hypertensive rats. Methods: Twenty-four male spontaneously hypertensive rats, weighting 250-275 g, were used. The carotid artery and femoral vein were cannulated for direct mean arterial pressure measurement (MAP) and irbesartan 3-6 mg/kg or telmisartan 0.5-1 mg/kg administration. Changes in MAP, heart rate and short-term and beat-to-beat blood pressure variability were estimated. Results: Although both antagonists reduced MAP, telmisartan induced a longer antihypertensive response than irbesartan, evidenced by greater MAP reduction after 180 min (-33.3%±4.1% vs. -16.3%±4%; p<0.05). Telmisartan and irbesartan induced sustained reduction of short-term blood pressure variability without significant differences between both experimental groups. At the lower dose level, telmisartan produced greater decrease of heart rate and beat-to-beat blood pressure variability at the different frequency domains compared with irbesartan. Conclusions: In spontaneously hypertensive rats, telmisartan administration induces a more persistent antihypertensive response and a greater bradycardic response than irbesartan. Spectral analysis of beat-to-beat blood pressure variability suggests that low dose telmisartan produces greater attenuation of vascular sympathetic activity compared with irbesartan.

Effects of Chronic Carvedilol administration on blood Pressure Variability and target Organ injury in rats with sinoaortic Denervation / Efectos de la administración crónica de carvedilol sobre la variabilidad de la presión arterial y el daño de órgano blanco en ratas con desnervación sinoaórtica

background: Increased blood pressure variability is a novel risk factor for the development of target organ injury both in hyperten-sive and normotensive subjects, so its reduction should be considered as a new therapeutic goal. Objective: The aim of this study was to evaluate the effect of long-term oral carvedilol treatment on blood pressure, blood pressure variability and target organ injury in the left ventricle and thoracic aorta in a model of blood pressure liability. Methods: Twelve male Wistar rats submitted to sinoaortic denervation were treated during 8 weeks with a single dose of carvedilol 30 mg/kg or vehicle. At the end of treatment, echocardiographic evaluation and blood pressure and short-term variability measure-ments were performed. Left ventricular and thoracic aortic weights were determined and histological samples were prepared from both tissues. Metalloproteinase MMP-2 and transforming growth factor β (TGF-β) were quantified in the left ventricle and thoracic aorta. results: Carvedilol reduced systolic blood pressure and its variability in sinoaortic-denervated rats compared with the control group (126±5 vs. 142±11 mmHg, p<0.05; SD: 2.9±0.5 vs. 6.0±0.5 mmHg; p<0.05). A lower amount of connective tissue was found in carvedilol-treated animals. The expression of TGF-β decreased in both organs after carvedilol treatment. Conclusions: Chronic carvedilol treatment significantly reduces systolic blood pressure and its short-term variability in sinoaortic-denervated rats, decreasing the degree of left ventricular fibrosis.

introducción: El incremento en la variabilidad de la presión arterial resulta un nuevo factor de riesgo para el desarrollo de daño de órgano blanco en individuos tanto hipertensos como normotensos, por lo que se postula que su reducción debe considerarse una posible nueva meta terapéutica. Objetivos: Evaluar el efecto del tratamiento a largo plazo con carvedilol sobre la presión arterial, su variabilidad y el daño de órgano blanco en el ventrículo izquierdo y la aorta torácica en el modelo de la labilidad de presión. Material y métodos: Se incluyeron 12 ratas Wistar macho sometidas a desnervación sinoaórtica, las cuales fueron tratadas durante 8 semanas con una única administración diaria de carvedilol 30 mg/kg o vehículo. Finalizado el tratamiento se realizó la medición de la presión arterial y de la variabilidad a corto plazo y la evaluación ecocardiográfica. Se determinó el peso del ventrículo y de la aorta torácica y se realizaron preparados histológicos sobre ambos tejidos. Se cuantificó la expresión de metaloproteinasa 2 (MMP-2) y factor de crecimiento transformante β (TGF-β) en el ventrículo izquierdo y la aorta torácica. resultados: El carvedilol redujo la presión arterial sistólica y su variabilidad en las ratas con desnervación sinoaórtica en comparación con el grupo control (126 ± 5 vs. 142 ± 11 mm Hg, p < 0,05; DE: 2,9 ± 0,5 vs. 6,0 ± 0,5 mm Hg; p < 0,05). Se evidenció menor cantidad de tejido conectivo en los animales tratados con carvedilol. La expresión de TGF-β se encuentra disminuida en ambos órganos luego del tratamiento con carvedilol. Conclusiones: El tratamiento crónico con carvedilol reduce significativamente la presión arterial y su variabilidad a corto plazo en ratas con desnervación sinoaórtica, disminuyendo el grado de fibrosis del ventrículo izquierdo.

Perfil farmacocinético y farmacodinámico del nebivolol en un modelo experimental de síndrome metabólico / Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Nebivolol in an Animal Model of Metabolic Syndrome

Con el objetivo en este estudio de evaluar los efectos cardiovasculares y la farmacocinética del nebivolol en ratas hipertensas por sobrecarga de fructosa y en ratas control, se registraron los efectos de la administración intravenosa de nebivolol, 3 mg/kg o 10 mg/kg, sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la presión arterial a corto plazo y latido-a-latido, y se evaluó la farmacocinética enantioselectiva a partir del análisis de la concentración plasmática de los enantiómeros d-nebivolol y l-nebivolol. La variabilidad de la presión arterial a corto plazo y latido-a-latido se evaluó mediante la desviación estándar y el análisis espectral del registro de la presión arterial, respectivamente. El estado hipertensivo alteró la farmacocinética del nebivolol, evidenciado por una reducción en el aclaramiento del nebivolol en el grupo fructosa respecto del grupo control luego de la administración de la dosis más alta. El efecto antihipertensivo del nebivolol fue similar en ambos grupos, en tanto que el efecto bradicardizante fue mayor en las ratas del grupo control. Aunque no se observaron diferencias significativas en la variabilidad de la presión arterial latido-a-latido, la reducción de la variabilidad de la presión arterial a corto plazo inducida por el nebivolol fue significativamente superior en las ratas del grupo fructosa en comparación con los animales normotensos (-57,9% ± 11,8% vs. -19,6% ± 9,2%; p < 0,05). En conclusión, si bien el nebivolol reduce la presión arterial y la variabilidad de la presión arterial en ambos grupos, no se encontraron diferencias significativas en las ratas con sobrecarga de fructosa en cuanto a la farmacocinética y los efectos cardiovasculares, a excepción de una eficacia bradicardizante menor y una reducción mayor de la variabilidad de la presión arterial a corto plazo.

The cardiovascular and pharmacokinetic effects of nebivolol were evaluated in hypertensive fructose-fed and control rats, analyzing the effect of intravenously administered nebivolol 3 or 10 mg/kg on blood pressure, heart rate, and short-term and beat-to-beat blood pressure variability. The enantioselective pharmacokinetic profile of d- and l-nebivolol enantiomers was evaluated. Short-term and beat-to-beat blood pressure variability was assessed using standard deviation and blood pressure spectral analysis, respectively. The hypertensive state altered the pharmacokinetics of nebivolol, evidenced by reduction of nebivolol clearance in the fructose group compared to the control group after administration of the highest dose. The antihypertensive effect of nebivolol was similar in both groups, while the bradycardic effect was greater in control rats. Although no significant differences were found in beat-to-beat blood pressure variability, short-term blood pressure variability showed greater reduction after nebivolol administration in fructose-fed rats compared to control normotensive animals (-57.9%±11.8% vs.-19.6%±9.2%; p<0.05). In conclusion, although nebivolol reduces blood pressure and blood pressure variability in both groups, no significant differences were found in the pharmacokinetics and cardiovascular effects of fructose-fed rats, except for lower bradycardic efficacy and greater reduction in short-term blood pressure variability.

Modelado farmacocinético-farmacodinámico de fármacos antihipertensivos: su aplicación en la práctica clínica / Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling of Antihypertensive Drugs: Its Application to Clinical Practice

El conocimiento de las propiedades farmacocinéticas-farmacodinámicas (PK/PD) de los fármacos puede optimizar la terapia antihipertensiva. El modelado PK/PD en la investigación clínica podría contribuir en el desarrollo del fármaco y en la práctica clínica en varios aspectos, entre ellos la evaluación de eficacia y seguridad de los antihipertensivos, mayor información durante el proceso del desarrollo, identificación de factores de variabilidad de la respuesta farmacológica, y permitir además una identificación rápida de malos respondedores o no respondedores y ayudar a determinar requerimientos óptimos del fármaco y dosis en cada paciente hipertenso. Hay algunas limitaciones en el modelado PK/PD de los antihipertensivos en la práctica clínica, entre las que se incluyen el uso de modelos farmacodinámicos inadecuados y la incapacidad de estudiar dosis elevadas de antihipertensivos para determinar el rango farmacodinámico completo del efecto antihipertensivo. El propósito de esta revisión es describir el conocimiento actual del modelado PK/PD de los fármacos antihipertensivos en la investigación clínica y sus usos futuros.

Knowing the pharmacokinetic-pharmacodynamic properties (PK/PD) of drugs might optimize antihypertensive therapy. PK/PD modelling might not only contribute to develop the drug but might also help in clinical practice assessing the efficacy and safety of antihypertensive drugs, bringing more information during the developing process, identifying factors responsible for the variability in pharmacologic response, bad responders or non-responders, and determining the optimal requisites of the drug and doses in each patient with hypertension. There are some limitations in PK/ PD modelling of antihypertensive drugs in clinical practice, such as inadequate pharmacodynamic models and the inability to study high doses of antihypertensive drugs to determine the whole pharmacodynamic range of the antihypertensive effect. The aim of this review is to describe the current knowledge on PK/PD modelling of antihypertensive drugs in clinical research, and its further uses.